هماهنگی ویروس‌ها با ساعت بدن

دست‌کم سه هزار سال است که انسان‌ها می‌دانند بیماری مالاریا شبیه یک ساعت عمل می‌کند؛ با تبی ویرانگر که اوج گرفته و فروکش می‌کند و در یک جدول زمانی قابل پیش‌بینی برمی‌گردد. بقراط، پزشک یونانی، مشاهده کرد که تب در فرم‌های ۲۴، ۴۸ و ۷۲‌ساعته به طول انجامیده و اگرچه همه آن‌ها می‌توانستند بیمار را از پای درآورند، ولی نوع ۲۴‌ساعته‌اش نسبت به دو نوع دیگر کُشنده‌تر بود.

در گذشته، متولیان امور پزشکی، نظریه‌های مخصوص به خودشان را درباره این بازگشت تناوبی تب داشتند. ظاهرا رومیان باستان اعتقاد داشتند شیاطین هوا، آب و زمین هر تب را کنترل می‌کنند و اینکه آن‌ها در نبردی چرخه‌ای با شیطان سرما هستند.

حتی تا قرن نوزدهم میلادی، پزشکان تلاش کردند چرخه تب مالاریا را به وسیله دمای جو توضیح دهند. بعد از اینکه دانشمندان دریافتند انواع مختلفی از تک‌یاخته‌های مالاریا در پس تب‌ها هستند، مسئله بیشتر روشن شد. مشخص شد تب‌ها در اوج فاز تکثیر غیرجنسی مالاریا، هنگامی که سلول‌های خونی میزبان تبدیل به کیسه‌هایی پُر از انگل می‌شوند، سر می‌رسند.

با‌این‌حال، در سال ۲۰۱۸، سارا ریس، انگل‌شناس تکاملی از دانشگاه اِدینبورگ و همکارش، جزئیات جدید و خیره‌کننده‌ای گزارش کردند که در گزارش‌های پیشین وجود نداشت. به نظر می‌رسید که زمان‌بندی این فاز از چرخه زندگی انگل مالاریا با ریتم شبانه‌روزی میزبان در ارتباط است. ریس می‌گوید: «آنچه ما فهمیده‌ایم، این است که این چرخه‌ها به‌گونه‌ای سازماندهی شده‌اند که به انگل، اجازه کسب غذا را از میزبان بدهند. ما فکر می‌کنیم که انگل‌ها خودشان را سامان می‌دهند».

ریس و دیگر دانشمندان در حال کشف ایده‌ای هستند که امواجی زیر‌و‌رو‌کننده در زیست‌شناسی ایجاد می‌کند. اگر بدن روی یک ساعت شبانه‌روزی تنظیم شده است، حمله به بدن، چه از سوی انگل، ویروس یا باکتری باشد، این تهاجم به وسیله یک ساعت در بدن میزبان یا مهاجم اداره می‌شود. پذیرفتن این مسئله ممکن است به فهمی دوباره در اساس زیست‌شناسی عفونت و ایمنی، به‌عنوان یک دینامیک حساس به زمان که با ساعت روزانه تفاوت دارد، منجر شود. یک مثال بارز از ریتم‌های روزانه‌ای که اُرگانیسم‌ها دارند، چرخه خواب است.

در سطح مولکولی، روزانه هیچ‌یک از زمان‌ها مانند دیگری نیست؛ نه برای آنزیم‌های کبدی (که غلظت‌شان مرتب کم و زیاد می‌شود)، نه برای تقسیم سلول‌های پوست (که سرعت تکثیر آن‌ها متفاوت است) و نه برای هر زیرسیستم زیستی دیگر. در پستانداران، یک پیام از منطقه حساس به نور در مغز، تریلیون‌ها ساعت کوچک را تنظیم می‌کند.

تقریبا در هر سلول از بدن یک ساعت در چرخه ۲۴‌ساعته تیک‌تاک می‌کند. ساعت‌ها از پروتئین‌هایی تشکیل شده‌اند که به‌عنوان تایمر برای تجلی هزاران ژن عمل می‌کنند. اخیرا در یک تخمین مشخص شد که ممکن است در پستانداران، بیش از ۸۰ درصد ژن‌ها با پروتئین کدگذاری‌شده، به مقدار زیاد در زمان‌های معینی در روز و به میزان کم در دیگر اوقات به صورت چرخه‌ای تجلی یابند. برخی از این ژن‌ها مربوط به سیستم ایمنی هستند.

برای مثال، یک جفت پروتئین درگیر در ساعت به نام‌های REV-ERBα و REV-ERBβ به‌طور جدی تجلی ژن‌های کلیدی در عملکرد ماکروفاژ‌ها (یاخته‌های درشت بیگانه‌خوار)، یعنی سلول‌های تهاجمی بدن را کنترل می‌کنند. مجموعه دیگری از پروتئین‌های ساعتی، به نام CRY ها، ژن‌های درگیر در التهاب را تنظیم می‌کنند. آن‌ها یک خط دفاع اولیه در برابر عفونت هستند. CRY۱‌ها که به‌فور در طول روز می‌چرخند، فعال‌سازی فاکتور‌های التهابی تحت کنترل را نگهداری می‌کنند.

فقدان آنها، تعادل یک سیستم مولکولی را که به تولید این مواد کمک می‌کند، بر‌هم می‌زند. به نظر می‌رسد که ساخت سلول‌های سفید خون یا لوکوسیت‌ها نیز به وسیله ساعت تنظیم می‌شود. تعداد این سلول‌ها در طول روز در گردش خون تغییر می‌کند. مطالعات نشان داده‌اند تعداد آن‌ها در ابتدای دوره استراحت یک اُرگانیسم مثلا در انسان‌ها در ابتدای شب و در صبح در موش شب‌زی و همستر بسیار زیاد است. ظاهرا سلول‌های سفید به هر سویی از محدوده‌های بدن در فواصل زمانی مناسب به حرکت درمی‌آیند.

کریستوف شِیرمن از دانشگاه جِنُوا که دینامیک سلول‌های سفید خون را مطالعه می‌کند، می‌گوید: «شما در بدن‌تان سلول‌های سفیدی دارید که به اعضای خاصی می‌روند؛ برای مثال، به‌طور چرخه‌ای به گره‌های لنفاوی». سلول‌های سفید همیشه در همه جای بدن نیستند؛ به نظر می‌رسد که آن‌ها با دریافت اشاره‌ای در زمان‌های خاصی راهی می‌شوند

. شاید سیستم ایمنی مطابق با یک ساعت کار می‌کند؛ زیرا یک جاندار هنگامی که در جهان خارج است، احتمالا بیشتر با چالش روبه‌رو می‌شود تا زمانی که خواب است. همچنین ممکن است که نگهداری سیستم ایمنی روی هشدار بالا در همه زمان‌ها سیر نزولی یافته، به‌طوری‌که بدن با استراحت‌دادن منظم به سیستم دفاعی‌اش از درگیری دوری کند.

زمان مناسب برای یک عفونت
بنابراین ممکن است با افزایش و کاهش فعال‌سازی سیستم ایمنی، به‌وسیله محدود‌کردن منابع قابل بهره‌برداری میزبان، یا به‌واسطه فاکتور‌های بی‌شمار دیگری که ساعت را کنترل می‌کنند، مهاجمان زمین‌گیر شوند. ریچارد اِجار از کالج سلطنتی لندن که اثر زمان روزانه را بر روی عفونت ویروسی مطالعه می‌کند، می‌گوید: «محیط سلولی در سراسر طول ۲۴ ساعت، به‌طور چشمگیری تغییر می‌کند... عوامل بیماری‌زا با محیط سلولی‌ای روبه‌رو می‌شوند که کم‌و‌بیش هادی تکثیر و انتشار ویروسی هستند».

جهت بررسی این فرضیه، اِجار و همکارانش، موش‌ها را در زمان‌های متفاوتی در معرض ویروس تبخال قرار دادند. آن‌ها دریافتند که اوج بار ویروسی یا به بیان دیگر میزان تکثیر ویروس‌ها در موش‌هایی که در آغاز دوره استراحتشان آلوده شده بودند، ۱۰ برابر بیشتر از موش‌هایی بود که در ابتدای دوره فعالیتشان عفونی شده بودند.

بااین‌حال، هنگامی که آن‌ها آزمایش را با موش مهندسی‌شده‌ای که فاقد BMAL۱ (یکی از پروتئین‌های ساعت هسته) بود تکرار کردند، اثر حفاظتی دوره فعالیت جانور از بین رفته بود. در سلول‌های فاقد یک ساعت، هر دو حالت آلودگی برای ویروس به یک اندازه مطلوب بود. کنجکاوی درباره اینکه این اختلاف ناشی از وجود چرخه در سیستم ایمنی بود یا به‌وسیله دیگر نمود‌های ساعت در یک جاندار کامل، تیم اِجار را بر آن داشت تا سلول‌های عفونی موش را در یک ظرف، ایزوله کنند.

این سلول‌ها نیز الگوی مشابهی نشان دادند. برای رشد ویروس‌ها، یک زمان از روز بهتر از زمان‌های دیگر بود، که این مسئله بر این نکته اشاره دارد که حالت تکرار چرخه‌ای سلول میزبان تا حدی دارای اهمیت است. به علاوه دریافتند که ویروس به‌وسیله تجلی BMAL۱ میزبان دچار اختلال شد. حدود ۶ ساعت پس از عفونت، صرف‌نظر از زمان آلودگی، ویروس به افزایش سطح BAML۱ سلول‌های میزبان دامن زد.

مشخص کردن اینکه چرا این مسئله روی می‌دهد دشوار است، اما به‌طور بالقوه، اختلال در ساعت سلول‌های میزبان ممکن است به نفع ویروس باشد. آیا ویروس‌ها برای دستکاری در ساعت شبانه‌روزی میزبان تکامل یافته‌اند؟ این امر مطمئنا یک چشم‌انداز وسوسه‌انگیز خواهد بود. اِجار می‌گوید: «اگر شما ساعت را نشانه روید، می‌توانید تعداد زیادی از سیستم‌های درون‌سلولی را دگرگون کنید. می‌توانید فعالیت‌های ترجمه، رونوشت و سوخت‌وساز را تغییر دهید. شما می‌توانید سلول را به‌طور بسیار مؤثری برنامه‌ریزی مجدد کنید».

راهبرد‌های مختلف مبتنی بر ساعت
بسیاری از پژوهشگران به‌طور تصادفی به مطالعه ساعت بدن سوق داده شده‌اند. گاهی اوقات پس از به‌دست‌آوردن نتایج غیرمعقول و ناامیدکننده از یک آزمایش، ممکن است دریافته باشند اینکه در چه ساعتی از روز یک فرایند را شروع کرده بودند، دارای اهمیت است. این مثالی است که جان مک کیتینگ از بخش علوم پزشکی دانشگاه آکسفورد در این مورد آورده است: او و همکارش تنوع عجیب‌و‌غریب در آزمایش بالینی بیماران هپاتیت C. را مورد توجه قرار دادند.

هنگامی که بیماران پیوند کبدی دریافت می‌کردند، ویروس همیشه عضو جدید را دوباره آلوده می‌کرد. اما سرعت این آلودگی متغیر بود. سرانجام یک ارتباط الهام‌بخش پدیدار شد. او می‌گوید: «به نظر می‌رسید زمان پیوند با آنچه روی می‌داد، در ارتباط بود». در واقع، مک کیتینگ و همکارش در مقاله اخیر تصدیق کردند که ورود ویروس هپاتیت C. به درون سلول‌ها در زمان‌های معینی از روز راحت‌تر است.

آن‌ها دریافتند که در خلال فرایند عفونت، ویروس از پروتئین‌های روی سلول‌های کبد استفاده می‌کند که فقط در زمان‌های خاصی نمایان می‌شوند. هنگامی که پژوهشگرانِ ژنتیک توانایی سلول‌ها در ساختن BMAL۱ و بالا بردن REV-ERBα را از بین بردند، آن‌ها نیز سطح پروتئین‌های سطح کبد را پایین آورده و سلول‌ها را از عفونت محافظت کردند.

سپس هنگامی که پژوهشگران سلول‌های از کار افتاده را در معرض تب و ویروس زیکا قرار دادند، فقدان BMAL۱ نیز به‌شدت مانع توانایی تکثیر این ویروس‌ها شد. این مسئله بر این نکته دلالت می‌کند که BMAL۱ ممکن است روزی یک هدف درمانی برای عدم ورود انواع خاصی از ویروس‌ها باشد.

به‌هر‌حال، بسته به ویروسِ درگیر، دست‌کاری مشابه در ساعت ممکن است اثرات متفاوتی داشته باشد. فقدان BMAL۱ برای تبخال مطلوب از کار درآمد، اما برای ویروس‌های تحقیق مک کیتینگ خوب نبود. چنین تنوعی ممکن است یک قاعده به‌جای استثنا باشد. هر ویروس، باکتری یا انگل زیست‌شناسی روش خاص خودش را برای رسیدن به اهدافش دارد. اگر آن‌ها راهبرد‌های فراگیری دارند، این مسئله احتمالا با تاریخ تکاملی یا راهبرد‌های مشترکشان برای ربودن یک میزبان در ارتباط است.

یک اطلس گذرا از ویروس‌ها
وقتی صحبت از انگل‌هایی که ریس و همکارش مطالعه کردند، به میان می‌آید، راهبرد‌ها برای یک حمله موفق، مستلزم زمان‌بندی پاتوژنی (عامل بیماری‌زا) است که ناگزیر از رفتار روزانه میزبان است. در مالاریا، فاز اول عفونت نشان داد که انگل درون سلول‌های خونی میزبان به‌راحتی قرار گرفت. این تجمع مواد خام جهت بازتولید مورد نیاز است.

اما قبل از اینکه بتواند تکثیر شده و اجازه دهد که فرزندانش جهت آلوده‌کردن سلول‌های جدید ظاهر شوند، انگل مالاریا نیاز به تغذیه دارد. این است که ریتم‌های شبانه‌روزی وارد عمل می‌شوند. در آزمایش‌ها، وقتی موش‌ها در طول شب به‌طور معمول فعال و در حال تغذیه بودند، انگل‌ها نیز در طول شب بی‌وقفه به‌طرز جدیدی ساخته شدند. اما در عوض اگر ریس و همکارش موش‌ها را در طول روز تغذیه می‌کردند، انگل چرخه خودش را در وسط روز کامل می‌کرد. ریس می‌گوید: «انگل‌ها از طریق چرخه، گسترش خود را سازماندهی می‌کنند»؛ به‌طوری‌که وقتی بیشتر گرسنه هستند، مصادف شود با هنگامی که بیشترین غذا از طریق غذا‌خوردن، وارد جریان خون میزبان می‌شود.

اگر چرخه انگل تغییر کند و این چرخه در زمان بهینه، کمتر ظاهر شود، انگل به‌خوبی تکثیر نمی‌شود یا سرایت نمی‌کند. این امر نشان می‌دهد که زمان‌بندی رایج، یک مزیت حیاتی به همراه دارد. ریس و همکارش با تعجب می‌پرسند که آیا این پدیده از مالاریا و در‌واقع از پدیده بیماری فراتر می‌رود.

وقتی که یک انگل، چه زنبور باشد یا کرم یا هر سواری‌بگیر دیگری، درون یک میزبان افزایش می‌یابد، تمام تلاش خود را برای اینکه بتواند یک حاشیه امن به دست آورد، انجام خواهد داد، از‌جمله از طریق دست‌کاری رفتار میزبان. زمان‌بندی چرخه زندگی‌اش به‌طور مؤثری جهت استفاده از میزبان، با بهره‌گیری از لحظات ضعیف در چرخه سیستم ایمنی و شاید حتی تغییر ساعت شبانه‌روزی میزبان، می‌توانند راهبرد‌هایی در کتاب بازی هر انگلی باشد.

این مسائل نشان خواهد داد که آگاهی از ترفند‌های مهاجمان می‌تواند ضد آن‌ها عمل کند یا نه. پیش از این مطالعات کمی پیشنهاد می‌کردند که واکسن‌زدن در زمان مناسبی از روز یک پاسخ ایمنی نیرومند را ایجاد می‌کند. شاید دانشمندان در‌نهایت بتوانند درکی مناسب از ساعت شبانه‌روزی به‌منظور بهینه‌سازی استفاده از دارو‌ها به دست آورند. مطمئنا برخی از واکسن‌ها به آمیخته‌شدن با مکمل به‌منظور محافظ تمام عیار شدن یا راهنمای دفعات مصرف برای بهترین اثربخشی نیازی ندارند.

اِجار چشم‌انداز بزرگی از یک اطلس گذرا به‌صورت ارجاع به فهرست، مطابق با زمان آنچه ویروس‌ها انجام می‌دهند، ارائه می‌دهد. در این نقشه، ویروس‌هایی که به‌صورت چرخه‌ای از یک پروتئینِ تجلی‌یافته جهت ورود به درون سلول استفاده می‌کنند، در یک فهرست خواهند بود. آن‌هایی که در شب کارشان رونق می‌گیرد و صبح‌ها تنبل هستند و آن‌هایی که از رهگذر سوخت‌و‌ساز میزبان جهت شروع رشد جهشی خود ارتزاق می‌کنند، مشخص می‌شوند.

ممکن است روزی به یک عامل بیماری‌زای جدید نگریست و از تحلیل ویژگی‌هایش، چگونگی پاسخ او در اوقات مختلف روز را دریافت. اجار خاطرنشان می‌کند: «این امر زمان زیادی طول نمی‌کشد».

منبع: شرق به نقل از QuantaMagazine

ترجمه: سیدامین مهناپور. مرجان احمدی